Kort efter sin prästvigning skrev han ett brev ett till sin andliga direktör, f. Benedetto Nardella, där han bad om tillåtelse att erbjuda sitt liv som ett offer för syndare. Han skrev: "Under en lång tid har jag känt ett behov av att erbjuda mig till Herren som ett offer för syndare och för själarna i skärselden. Denna önskan har kontinuerligt ökat i mitt hjärta så att det nu har blivit vad jag skulle kalla en stark passion. Det verkar för mig att Jesus vill detta"
En fredag den 20 september 1918 dök märken från Kristi sår upp på padre Pios kropp, medan han bad inför ett krucifix efter mässan. Han var då 31 år gammal.
Med resignation och lugn, bar han de smärtsamma såren i hans händer, fötter och sida i 50 år. Dessutom skänktes padre Pio med många extraordinära gåvor och nådegåvor inkl. helandets gåva, förmågan att läsa hjärtan, tungotal (förmågan att tala och förstå språk som han aldrig hade studerat).
När en vän en gång frågade honom om dessa nådegåvor, sade padre Pio, "Du vet, de är ett mysterium för mig också". Även om han fick mer än sin andel av andliga gåvor, sökte han aldrig dem och kände sig aldrig värdig dem. Han förhöll sig ödmjuk och ständigt till förfogande för Gud.
Padre Pios hela liv kan sammanfattas med orden från Paulus i 1 Kol 24
"Nu gläder jag mig över att få lida för er. Vad som ännu fattas i Kristi lidande, det lider jag i mitt eget kött, för hans kropp, som är kyrkan"."Helige padre Pio, bed för oss"
